Mukopolysacharidózy

Co je to Mukopolysacharidóza?

Mukopolysacharidóza (zkráceně MPS) je souhrnný název pro skupinu dědičných onemocnění, která jsou způsobena hromaděním různých glykosaminoglykanů (zkráceně GAG) v lysozomech. Konkrétní GAG,  které se hromadí, se v jednotlivých případech liší.

MPS zahrnují sedm podtypů: MPS I, MPS II, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII a MPS IX. U každého z nich se vyskytuje mnoho různých příznaků, řada typů ale vykazuje podobné symptomy, jako je například zákal rohovky, malý vzrůst a ztuhlost kloubů.

Mukopolysacharidóza se vyskytuje u 1 z 25 000 narozených.

O Mukopolysacharidóze I

Mukopolysacharidóza I (MPS I) patří mezi vzácné genetické poruchy. Postihuje různé tělesné systémy a vede k poškození orgánů. Způsobuje ji změna genu, který vytváří enzym zvaný alfa-L-iduronidáza. V důsledku této změny buňky buď enzym produkují v malém množství, nebo ho nemohou produkovat vůbec. A k čemu je tento enzym potřebný? Slouží k odbourávání látek označovaných jako glykosaminoglykany (GAG), které jsou vedlejšími produkty chemických reakcí v tělních buňkách. Pokud k odbourávání GAG nedochází, hromadí se v buňce, což nakonec vede k poškození buněk, tkání a orgánů.

GAG se dříve označovaly jako mukopolysacharidy. Jde o dlouhé řetězce komplexních sacharidových molekul, které se nacházejí především na vnějším povrchu buněk. V těle jsou využívány při tvorbě kostí, chrupavek, kůže, šlach a mnoha dalších tkání. GAG jsou součástí různých struktur těla a umožňují některé ze speciálních funkcí, které zajišťují celkovou funkčnost organismu. Například kluzká vazká kloubní tekutina, která promazává klouby, obsahuje mukopolysacharidy. Dalším příkladem je gumovitá pružná chrupavka v kloubech. Všechny tkáně obsahují některou z těchto látek jako normální součást své struktury. Lidé trpící MPS však mají v těle příliš mnoho GAG.

Abychom pochopili, jakým způsobem se GAG hromadí a jak způsobují MPS I, musíme vědět, že normálně během života dochází k neustálé tvorbě nových GAG a jejich následnému odbourávání. Jde o tzv. neustále probíhající proces recyklace, který je nutný k udržení normálního zdravotního stavu. Na procesu odbourávání a recyklace se podílejí právě enzymy.

Jak již bylo zmíněno dříve, lidem s MPS I chybí jeden specifický enzym označovaný jako alfa-L-iduronidáza, který je nezbytný při odbourávání určitých GAG – dermatan sulfátu a heparan sulfátu. Když nedojde k jejich úplnému odbourání, zůstávají uvnitř buněk a začínají se hromadit, což narušuje jejich normální funkci a může způsobit progresivní poškození. Někteří jedinci s MPS I mají nejprve jen málo příznaků poruchy, ale s postupným hromaděním GAG se začínají objevovat typické symptomy.

MPS I má tři podtypy, a to těžký Hurlerové syndrom, středně těžký Hurlerové-Scheieův syndrom a mírnou formu – Scheieův syndrom.

Co způsobuje MPS I?

MPS I je genetická porucha. Většina lidí vnímá genetické onemocnění jako zdravotní problém, který se přenáší z otce nebo matky na dítě a dále. Zatímco řada genetických onemocnění se mezi generacemi předává zcela zjevně, některá jsou naopak „skrytá“ a projevují se pouze tehdy, pokud jsou u jedince postiženy oba geny. Jedním z takových onemocnění je i MPS I.

Většina rodin, které mají dítě s MPS I, nemá tuto genetickou poruchu v rodinné anamnéze. Pro lepší pochopení je důležité porozumět některým základům genetiky. Všichni lidé mají dvě kompletní sady genů, po jedné od každého rodiče. Každý jedinec má tedy polovinu genů od matky a polovinu od otce. Obě sady dohromady obsahují 100 % genů potřebných k životu.

Pro každý enzym, který se v těle tvoří, existují dvě kopie stejného genu, který za jeho tvorbu zodpovídá, jedna od matky a jedna od otce. Pokud je jeden gen defektní, může tělo tvořit pouze 50 % nebo méně normální hladiny enzymu, který je s ním spojen. Tělo vykazuje celkem vysokou odolnost, a dokonce i 50% hladina enzymu může být více než dostačující pro udržení zdravého stavu jedince. Pokud však není plně funkční kopie od matky ani od otce, tvoří postižený jedinec enzymu jen málo nebo netvoří žádný a jsou u něj přítomny příznaky onemocnění.

MPS I se tedy vyskytuje pouze tehdy, pokud jsou defektní obě zděděné kopie genu pro enzym alfa-L-iduronidázu. To se stává, když jsou oba rodiče„nositeli“ defektního genu, tj. každý z nich má jednu normální verzi genu, která může tvořit potřebný enzym, ale také „nese“ jednu defektní verzi genu, která jeho správnou tvorbu neumožňuje.

U každého dítěte narozeného rodičům-nositelům existuje 50% pravděpodobnost, že bude mít alespoň jeden nepostižený gen (a bude tedy přenašečem MPS I), 25% riziko, že zdědilo kopii pozměněného genu od obou rodičů (a že tedy bude postiženo daným onemocněním) a konečně 25% pravděpodobnost, že se narodí zcela zdravé a žádný vadný gen, který způsobuje MPS I, neponese.

Jaké jsou příznaky a projevy MPS I?

MPS I má celou řadu příznaků a projevů a u postižených jedinců může být přítomen různý stupeň progrese onemocnění. Vzhledem k tomu, že jsou jeho symptomy a projevy variabilní, ovlivňují každého postiženého jednotlivce jiným způsobem.

Mezi příznaky a projevy, které se mohou objevit u jedinců s různou závažností MPS I, patří:

• Ztuhlost kloubů
  Ztuhlost kloubů může způsobit bolest a omezený rozsah pohybu, což může znesnadňovat oblékání a další činnosti. 

• Problémy s kostmi
  Mezi tyto problémy patří například problémy s růstem a tvorbou kostí, včetně jejich abnormálního tvaru. Onemocnění může postihovat také páteř – vznikat může například skolióza. 

• Syndrom karpálního tunelu
  Stav, který je spojen s bolestivostí, necitlivostí a brněním v ruce a paži. Může vést k poškození nervů a k problémům při uchopování předmětů.

• Srdeční onemocnění 
  Některé typy srdečních problémů, které se vyskytují u lidí se syndromem Hurlerové (nejzávažnější varianty této choroby), zahrnují: oslabení srdečního svalu, ztuhlost a zjizvení srdečního svalu a onemocnění koronárních tepen. U pacientů s onemocněním MPS I se mohou také vyvinout problémy se srdečními chlopněmi.

• Infekce horních cest dýchacích 
  Infekce horních cest dýchacích zahrnují bakteriální infekce, které se vyskytují ve středním uchu a dutinách.

• Obstrukční spánková apnoe
  Jedná se o potenciálně závažnou poruchu spánku, která je spojena s relaxací svalů v hrdle a blokádou dýchacích cest během spánku. Může způsobit opakovanou zástavu a obnovu dýchání.

• Zákal rohovky 
  Oční potíž omezující vidění. 

• Útlak míchy 
  K útlaku míchy dochází účinkem tlaku tekutin nebo jiných tkání na míchu, což může způsobit necitlivost, bolest a slabost.

• Zvětšená játra a slezina 

• Kýla
  U lidí s MPS I se může objevit kýla, tedy výhřez na břiše nebo v tříslech. Kýla může být často bez příznaků a bolesti, může však být také spojena s pocitem nepohodlí a bolestmi.

• Ztráta sluchu 

• Opožděný kognitivní vývoj 

• Hrubé rysy v obličeji
  U jedinců s MPS I mohou vzniknout různé změny v oblasti hlavy, například zvětšení hlavy, plochý obličej, mělké oční důlky, velký jazyk a široký a plochý nos.

• Tekutina na mozku (komunikující hydrocefalus) 
  Stav, kdy se hromadí čirá tekutina obklopující mozek a míchu a vyvolává tlak na mozek. 

• Abnormální tvar zubů
  Sklovinamůže být křehká a může dojít k poruchám ve vývoji a tvorbě zubů.

Diagnostika

Před stanovením diagnózy pacienti často navštíví několik specialistů, protože některé z časných příznaků a projevů MPS I se běžně vyskytují i jiných dětí. MPS I je vzácné onemocnění, a většinu lékařů proto nemusí hned napadnout, že by mohlo jít právě o ni.

Diagnostika MPS I obvykle zahrnuje vyšetření moči, které zjistí neobvykle vysoké hladiny glykosaminoglykanů (GAG). Výsledky jsou porovnány se známými referenčními rozsahy pro různé věkové skupiny. Většina jedinců s MPS I má v moči hladiny GAG, které jsou vyšší než u jedinců bez MPS I.

Vyšetření moči je pouze jedním z prvních kroků při diagnostice MPS I. Definitivní stanovení diagnózy vyžaduje test ke stanovení hladiny enzymatické aktivity v krvi nebo kožních buňkách. U zdravých jedinců testy odhalí normální enzymatickou aktivitu v bílých krvinkách, séru a kožních buňkách. U jedinců s MPS I je enzymatická aktivita mnohem nižší nebo zcela chybí. Na podporu diagnózy lze navíc použít vyšetření DNA. Tím lze odhalit specifické změny genů, které kódují chybějící enzym.

Těhotné ženy mohou díky prenatálnímu vyšetření (např. odběru plodové vody) zjistit, zda jejich dítě nemá MPS I.

V současné době je již dostupné také jednoduché miniinvazivní vyšetření pomocí tzv. testu suché krevní kapky. Spočívá v odběru několika kapek krve umístěných na speciální filtrační papírek, která se následně odešle do specializované laboratoře. Tímto vyšetřením je možné vyloučit nejen mukopolysacharidózu typu I, ale také typu II, IIIB, IVA, VI a VII. V případě pozitivního vyšetření je následně provedena mutační analýza ze stejného vzorku suché krevní kapky, která dané onemocnění zcela vyloučí nebo potvrdí.

Test pomocí suché krevní kapky může provést kterýkoli ošetřující lékař.

Rodinný screening

Vzhledem k tomu, že MPS I je dědičná porucha, je rodinný screening velmi důležitý. Včasná diagnóza umožňuje jedinci vhodnou léčbu a ovlivnění nemoci, zároveň ale může odhalit, zda MPS I nemají i jeho sourozenci.

Léčba

MPS se dá léčit infuzními terapiemi. Platí ale, že vzhledem k tomu, že jde o multisystémové onemocnění, péče o pacienta může vyžadovat různé specialisty. Lidé trpící MPS I mohou kvůli dýchacím potížím vyžadovat suplementaci kyslíkem, trvalý přetlak v dýchacích cestách nebo tracheostomii. V případě útlaku míchy, repozice kýly, syndromu karpálního tunelu nebo náhrady srdeční chlopně je zapotřebí chirurgické řešení. V případě ztuhlosti kloubů může být vhodná fyzioterapie.